Bei der Herstellung von hormonhaltigen festen Arzneiformen ist die Produktfeuchte eine kritische Produkteigenschaft. In der üblicherweise genutzten Feuchtgranulation steigt sie in der Granulierphase an und wird im anschließenden Trocknungsprozess unter ein bestimmtes Limit abgesenkt. Die dann erreichte Restfeuchte beeinflusst sowohl die Weiterverarbeitung zu Tabletten als auch die Stabilität des Produktes bei feuchteempfindlichen Wirkstoffen, sodass nach jeder Granulation eine Bestimmung der Feuchte erforderlich ist. Da die gewünschte Restfeuchte nicht automatisch nach einer bestimmten Zeit erreicht wird, kann nicht nur während der Entwicklung und des Upscalings sondern auch noch in der Routineproduktion eine wiederholte Unterbrechung zur Bestimmung der Feuchte und anschließendes Wiederanfahren des Trocknungsprozesses nötig werden.
Die bisherigen Verfahren Karl-Fischer-Titration und Bestimmung des Trocknungsverlusts ermöglichen dadurch, dass sie offline durchgeführt werden und zeitverzögert Ergebnisse liefern, keine frühzeitige Gegensteuerung bei Abweichungen im Prozessverlauf. Andere Ansätze wie die NIR-Spektroskopie erlauben zwar inline Messungen, zeigen jedoch dichteabhängige Einflüsse, welche den Einsatz in Wirbelschichtprozessen mit schwankenden Materialdichten komplizieren.
Im Gegensatz dazu liefert die Mikrowellenresonanztechnologie (MRT) durch inline Messungen direkte Aussagen zu Restfeuchte und Pulverdichte. Beide Produkteigenschaften können durch die simultane Messung der Abnahme sowie der Verbreiterung der Resonanzfrequenz unabhängig voneinander bestimmt werden. Während in vorherigen MRT-Sensorsystemen mit einer Frequenz nur Produktfeuchten bis ca. 10 % bestimmt werden konnten, konnten in diesem Projekt durch die Entwicklung eines Mehrfrequenzsensors sämtliche während der Granulation auftretenden Feuchten (üblicherweise bis 20 %) zuverlässig bestimmt werden. Nach offline-Charakterisierung und Methodenvalidierung nach pharmazeutischen Richtlinien (ICH Q2) [1] wurde das Gerät erfolgreich für die Echtzeitkontrolle von Granulationen im Labormaßstab eingesetzt [2]. Um das dabei gewonnene Prozessverständnis auch in Granulationen mit größerer Chargengröße anwenden zu können, wurde ein weiterer Mehrfrequenzsensor mit modifizierten Abmessungen gebaut. Dieser wurde erfolgreich in einem Pilotmaßstab-Granulator mit einer weiteren Sprühtechnologie (bottom-tangential Sprühverfahren) eingesetzt, sodass ein „proof of concept“ in zwei unterschiedlichen Gerätetypen erbracht wurde.
Das Energiesparpotenzial während der Wirbelschichtgranulation sowie auf die gesamte Herstellung von Tabletten bezogen wurde durch Messungen des Energieverbrauchs der einzelnen Herstellungsschritte (Granulation, Mischen, Tablettierung, Filmcoating) ermittelt.
[1] Peters, J., Taute, W., Bartscher, K., Döscher, C., Höft, M., Knöchel, R., Breitkreutz, J., Design, development and method validation of a novel multi-resonance microwave sensor for moisture measurement. Analytica Chimica Acta, 2017. 961: p. 119-127.
[2] Peters, J., Bartscher, K., Döscher, C., Taute, W., Höft, M., Knöchel, R., Breitkreutz, J., In-line moisture monitoring in fluidized bed granulation using a novel multi-resonance microwave sensor. Talanta, 2017. 170: p. 369-376.
Process Analytical Technologies in Granulation of Hormones (PAT Hormones)
Aim of the project was the design, development and method validation of innovative microwave resonance technology (MRT) sensor systems for moisture determination in fluid bed granulation. Thereby, drying times and energy consumption should be reduced and continuous in-line monitoring of process moisture should prevent off-specification batches and associated hormonal waste.
Product moisture is a critical quality attribute in the production of hormonal solid dosage forms. During the most widely used wet granulation it increases in the granulation phase followed by a decrease in the drying phase until the target moisture is reached. This target moisture influences further processing and the stability of the drug product. In order to measure the residual moisture, it often occurs that a process is repeatedly interrupted and restarted for further drying – even in routine production.
Existing methods like Karl Fischer Titration or determination of the LOD are time consuming and performed off-line, newer approaches like NIR spectroscopy allow in-line measurements but show density influences.
In contrast, MRT enables to perform density-revised in-line moisture measurements by simultaneous determination of decrease in resonance frequency and increase of frequency bandwidth. While previous sensor systems operating around a single resonance were not able to follow product moistures above a threshold of approx. 10 % granule moisture, the multi-resonance sensor systems realized within this project were able to monitor entire granulation processes with moistures up to 20 % reliably. After off-line characterization and method validation according to pharmaceutical guidelines (ICH Q2) [1], the first prototype was successfully used for moisture monitoring of granulations at laboratory scale [2]. In order to apply the process knowledge during upscaling to larger batch sizes, a second prototype of the multi-resonance microwave sensor with adapted measurements was constructed. It was mounted to a pilot-scale granulator using bottom-tangential-spray technology and allowed reliable moisture control, thereby providing a “proof of concept” in two different types of fluid bed granulators.
Furthermore, the total consumption of energy during production of tablets at production scale (granulation, mixing, tableting, coating) was measured in order to quantify the energy saving potential during fluid bed granulation.
[1] Peters, J., Taute, W., Bartscher, K., Döscher, C., Höft, M., Knöchel, R., Breitkreutz, J., Design, development and method validation of a novel multi-resonance microwave sensor for moisture measurement. Analytica Chimica Acta, 2017. 961: p. 119-127.
[2] Peters, J., Bartscher, K., Döscher, C., Taute, W., Höft, M., Knöchel, R., Breitkreutz, J., In-line moisture monitoring in fluidized bed granulation using a novel multi-resonance microwave sensor. Talanta, 2017. 170: p. 369-376.
AZ 30816
Projektpartner:
Prof. Dr. Jörg Breitkreutz (Projektkoordinator)
Institut für pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Universitätsstr. 1
40225 Düsseldorf
www.pharmazie.hhu.de/institute/ptb
Dr.-Ing. Claas Döscher
Advanced Microwave Systems GmbH
Am Diebsteich 31
22761 Hamburg
www.ams-gmbh.de
Prof. Dr. Reinhard Knöchel
Institut für Elektrotechnik und Informationstechnik
Christian-Albrechts-Universität Kiel
Kaiserstr. 2
24143 Kiel
hf.tf.uni-kiel.de
Daniel Bexte
L.B. Bohle Maschinen und Verfahren GmbH
Industriestr. 18
59320 Ennigerloh
www.lbbohle.de
Dr. Kathrin Bartscher
NextPharma Waltrop
Im Wirrigen 25
45731 Waltrop
www.nextpharma.com
